Bertahun-tahun setelah kejahatan kuno berhasil diselamatkan dari dasar laut, Joutarou Kuujou duduk dengan damai di dalam sel penjara Jepang. Dia tidak melakukan kejahatan namun menuntut dia tidak akan dibebaskan, percaya bahwa dia telah dirasuki oleh roh jahat yang mampu melukai orang-orang di sekitarnya. Prihatin akan putranya, Holly Kuujou meminta ayahnya, Joseph Joestar, untuk meyakinkan Joutarou untuk meninggalkan penjara. Joseph memberi tahu cucunya bahwa “roh jahat” sebenarnya sesuatu yang disebut “Stand,” manifestasi fisik dari roh juang seseorang yang dapat mengadopsi berbagai bentuk yang mematikan. Setelah perkelahian berapi-api dengan teman Joseph Mohammed Avdol, Joutarou dipaksa keluar dari selnya dan mulai belajar bagaimana mengendalikan kekuatan Stand-nya.

Namun, ketika Stand bangkit di dalam Holly dan mengancam akan memakannya dalam 50 hari, Joutarou, kakeknya, dan sekutu mereka harus mencari dan menghancurkan vampir abadi yang bertanggung jawab atas kondisinya. Mereka harus melakukan perjalanan di belahan dunia ke Kairo, Mesir dan di sepanjang jalan, bertempur dengan pengguna Stand yang ganas untuk menggagalkan mereka. Jika Joutarou dan sekutunya gagal dalam misi mereka, umat manusia ditakdirkan untuk nasib suram.